Die Lieferkette in der API-Produktion sichern – eine (un)gewöhnliche Aufgabe für chemische CROs?

Eine nominelle Reinheit von 99 % gewährleistet nicht immer eine zuverlässige Funktion. Entscheidend sind die für Anwendung und Prozess kritischen Qualitätsmerkmale.

Zusammenfassung der Fallstudie: Ein Pharmaunternehmen stellte bei kommerziell bezogener (E)-4-Phenylbut-3-ensäure trotz einer nominellen Reinheit von 99 % und einer scheinbar geeigneten Spezifikation wiederholt schwankende Eigenschaften in der Anwendung fest. ChiroBlock untersuchte die Qualitätslücke, identifizierte kritische Parameter hinsichtlich Festkörperform, Lösungsmitteln, Prozess und Ausgangsstoffen, entwickelte ein robustes Synthese- und Umkristallisationsverfahren, lieferte mehrere Kilogramm, bevor die vorhandenen Bestände aufgebraucht waren, und übertrug den Prozess auf einen weiteren CMO, um die kontinuierliche Versorgung zu unterstützen.

• Material: (E)-4-Phenylbut-3-ensäure
• Anwendung: Hilfsstoff für eine API-Synthese
• Ausgangsproblem: Nominell spezifikationsgerechte Chargen funktionierten nicht gleichbleibend
• Projektumfang: Ursachenanalyse, Entwicklung analytischer Methoden, Synthese, Reinigung und Prozessdefinition
• Projektergebnis: Material im Kilogrammmaßstab, ein robuster Prozess und zwei unabhängige Bezugsquellen

Hinweis zum Leistungsumfang: Dieser Fall betrifft eine chemische Hilfssubstanz, die während einer API-Synthese eingesetzt wurde. Es wird nicht behauptet, dass ChiroBlock den API hergestellt oder eine cGMP-konforme API-Produktion durchgeführt hat. ChiroBlock arbeitet mit einem ISO-9001-zertifizierten Qualitätsmanagementsystem; regulatorische Anforderungen und Dokumentationsanforderungen müssen für jedes Projekt separat definiert werden. Weitere Informationen: ISO 9001 und GMP in der API-Entwicklung.

Autor: Dr. Oliver Seidelmann, Chemiker, Geschäftsführer und Mitgründer der ChiroBlock GmbH
Fachliche Expertise: Synthetische Chemie, chemische Prozessentwicklung, Scale-up und kundenspezifische Chemikalienversorgung
Redaktionelle Prüfung: ChiroBlock GmbH
Veröffentlicht: 23. September 2026

Warum wurde eine kommerziell verfügbare Chemikalie zu einem Versorgungsrisiko?

Die Verbindung „(E)-4-Phenylbut-3-ensäure“ besitzt eigentlich alle Eigenschaften, von denen ein Supply-Chain-Manager in der Industrie träumt:

• Sie ist seit vielen Jahrzehnten bekannt. Zur Erinnerung: Aufgrund der exponentiellen Abhängigkeit neuer Entdeckungen von der Zeit ist die Mehrheit aller Verbindungen stets jünger als fünf bis zehn Jahre.
• Ihr wurde bereits eine CAS-Nummer zugeordnet – das ist keineswegs selbstverständlich.
• Sie ist kommerziell verfügbar. Zur Erinnerung: Die meisten chemischen Substanzen sind es nicht.
• Sie wurde bereits bei der ECHA registriert – unterhalb der REACH-Mengenschwelle.
• Es gibt mehr als zwei Dutzend Anbieter.
• Sie kann aus mehreren Regionen der Welt bezogen werden.
• Auch Mengen von mehreren Kilogramm sind verfügbar.
• Der Preis ist akzeptabel.
• Man kann zwischen verschiedenen Qualitätsstufen wählen – bis hin zu 99 %.
• Die Synthese ist geradlinig und skalierbar.

Aus Sicht der Lieferkette scheint also alles in Ordnung zu sein.

Bei genauerer Betrachtung hält diese Schlussfolgerung jedoch nicht wirklich stand.

Warum sagte die vorhandene Spezifikation die Funktion in der Anwendung nicht voraus?

Ein Pharmaunternehmen, das diese Substanz als Hilfsstoff für eine API-Synthese benötigte, hatte bei ihrer Verwendung regelmäßig Probleme.

Das Unternehmen hatte bereits Material mit sehr hoher Reinheit und einer Spezifikation gekauft, die scheinbar alle Anforderungen erfüllte:

• 99 % Reinheit
• cis-Isomer < 0,1 %
• Restlösungsmittel < 0,1 %
• alle Lösungsmittel entsprachen den ICH-Richtlinien
• anorganische Verunreinigungen < 0,05 %

ABER:

Manchmal funktionierte dieses Material, manchmal nicht –

der Albtraum des Produktmanagements in einer API-Produktion.

Die Ursache oder die Ursachen waren unbekannt. Die einzige Beobachtung der Qualitätskontrolle war eine leicht gelbliche Farbe und ein geringfügig abweichender Schmelzpunkt bei dem Material mit schlechterer Funktion.

Unter dem Druck knapper Fristen begann daher die Fehlersuche:

• Der Lieferant wurde nach Änderungen gefragt: Es wurden keine Änderungen offengelegt.
• Der Lieferant wurde auditiert – ohne kritische Feststellungen.
• Der Lieferant wurde gebeten, das Produkt nachzuarbeiten, obwohl kein Spezifikationsparameter außerhalb der Spezifikation lag. Das Ergebnis war noch schlechter: Das Material war weiterhin leicht gefärbt und etwas hygroskopisch; außerdem wurde Resthexan weit oberhalb des ICH-Grenzwertes festgestellt …

• Die Zeit lief davon …
• Der Vorrat an gutem Material drohte zur Neige zu gehen …
• Das unschöne Wort „Produktionsstillstand“ begann im Pharmaunternehmen die Runde zu machen …

Warum wurde eine chemische CRO in das Projekt einbezogen?

Eine Situation, in der externe Unterstützung gesucht werden musste.

Wer könnte helfen?

Ein analytisches Labor, das die Verunreinigung untersucht?

Die interne Qualitätskontrolle, die nach alternativen Freigabebedingungen sucht?

Ein anderer Lieferant, der es besser machen könnte?

Ein Dienstleister, der unterschiedliche Qualitäten oder Chargen des Produkts mischt, damit die Spezifikation erfüllt wird?

Ein unabhängiges Forschungsinstitut, das das Syntheseverfahren und das Nebenproduktprofil gründlich untersucht?

Jede dieser Möglichkeiten hätte jedoch zu viel Zeit beansprucht – ohne Erfolgsgarantie.

In diesem Szenario war es daher sicherlich eine gute Idee, nach einer chemischen CRO zu suchen – einer CRO, die Fachwissen, Flexibilität, Geschwindigkeit, Verständnis für die Industrie und geeignete ergebnisbasierte Vertragsmodelle miteinander verbindet.

In diesem konkreten Fall wurde ChiroBlock – eine deutsche chemische CRO mit mehr als 25 Jahren Erfahrung – gebeten, das Problem zu untersuchen und, was am wichtigsten war, innerhalb von maximal acht Wochen zu lösen.

Aus unserer Sicht definitiv eine kluge Entscheidung.

Wie untersuchte ChiroBlock die Qualitätslücke?

Wir wissen, dass manchmal selbst einfache und gut bekannte Verbindungen erhebliche Probleme verursachen. Im Gegensatz zu rein analytischen Laboren konnten wir das Produkt nicht nur analysieren, sondern es parallel auf verschiedenen Wegen synthetisieren und reinigen.

Die ersten Schlussfolgerungen waren offensichtlich – waren bis dahin jedoch übersehen worden:

Wenn sich die Qualität von Charge zu Charge unterscheidet, enthält der Prozess aufseiten des Lieferanten einen kritischen Parameter, der ebenfalls von Charge zu Charge variiert.

Oder anders gesagt – eigentlich eine Binsenweisheit:

Wenn das Ergebnis einer Tätigkeit unterschiedlich ist, muss es bei der Tätigkeit eine Abweichung geben.

Da der Lieferant nicht jedes Detail offenlegte, war unsere Aufgabe anspruchsvoll:

• die Abweichung beziehungsweise den kritischen Produktionsparameter zu finden, ohne diese Verbindung jemals zuvor hergestellt zu haben;
• parallel ein Nachbearbeitungsverfahren für das unzureichende Material zu entwickeln, falls es uns nicht rechtzeitig gelingen sollte, den kritischen Parameter zu identifizieren;
• geeignete analytische Methoden zu entwickeln, um die „blinde Lücke“ zu schließen und zu verhindern, dass die Qualitätskontrolle Material mit schlechter Funktion freigibt.

ChiroBlock pursued three tasks in parallel: identify the critical production parameter, develop a reworking method and close the analytical blind gap.

Wie wurden Synthese und Reinigungsverfahren untersucht?

Also begannen wir mit der Arbeit:

Wir wussten lediglich, dass offenbar eine Umkristallisation mit Hexan versucht worden war und die Qualität nicht verbessert hatte.

Und wir kannten die veröffentlichten Synthesewege zur Herstellung von „(E)-4-Phenylbut-3-ensäure“.

Die Möglichkeiten waren hier begrenzt und liefen im Wesentlichen auf eine Knoevenagel-Doebner-Kondensation hinaus:

The published synthesis routes for the target compound largely converged on a Knoevenagel–Doebner condensation.

Es muss also lediglich Phenylacetaldehyd mit Malonsäure kondensiert werden.

Obwohl dies organische Chemie auf Grundstudiumsniveau ist, sieht es offensichtlich einfacher aus, als es tatsächlich ist.

Zur Erinnerung: Das Produkt dieser Reaktion unterschied sich erheblich in seiner Qualität.

Chemische CROs wie ChiroBlock sind gut auf Aufgaben vorbereitet, die täuschend einfach erscheinen und dennoch komplex sind:

• Sie verfügen über Erfahrung mit nahezu jeder Art von Chemie.
• Sie gehen solche Probleme unvoreingenommen an.
• Sie verfügen sowohl über Naturwissenschaftler – die Experten der chemischen Wissenschaften – als auch über technische Ingenieure, die das technologische Prozess-Know-how einbringen.
• Sie sind es gewohnt, unter strengen Zeitvorgaben zu arbeiten.
• Sie besitzen die Flexibilität und Geschwindigkeit, sich rasch und angemessen auf das konkrete Problem einzustellen.
• Sie sind offen für unterschiedliche Vertragsmodelle, die zum jeweiligen Projekt passen.
• Sie arbeiten exklusiv für Kunden und unter strenger Vertraulichkeit.
• Sie müssen keine Produktionsbehälter mit neuen Produkten auslasten – daher besteht normalerweise kein Interessenkonflikt.
• Sie können neue Projekte normalerweise innerhalb von ein bis zwei Wochen beginnen.

Um es kurz zu machen: ChiroBlock gelang es schließlich, das Problem zu lösen – wie Sie vielleicht vermuten, denn sonst würden wir hier nicht darüber berichten …

Was ergab die Untersuchung?

Hier der Zeitraffer unserer Reise zur Lösung:

• Zunächst stellten wir fest, dass zwei Kristallmodifikationen existieren. Sie wurden sowohl bei unseren Reinigungsexperimenten als auch bei unseren Syntheseversuchen beobachtet. Ihre Bildung hängt stark von den verwendeten Lösungsmitteln und vom zeitlichen Temperaturprofil ab.
• Als Zweites fanden wir heraus, dass insbesondere kritische Lösungsmittel wie DMF, Hexan, Cyclohexan und Acetonitril – Lösungsmittel der ICH-Klasse 2 – zur günstigen, farblosen Modifikation führen, gleichzeitig jedoch zu hohe Restlösungsmittelwerte verursachen.
• Als Drittes erkannten wir, dass auch die Spezifikationen der beiden wichtigsten Ausgangsstoffe hinsichtlich zweier Parameter kritisch waren.
• Nach fünf Wochen intensiver Arbeit hatten wir eine Lösung entwickelt, mit der sich das Produkt nicht nur reinigen ließ. Wir konnten auch die Details des Syntheseprozesses so festlegen, dass er robust genug für ein validiertes Herstellprotokoll war.

Ohne hier jedes Detail zu veröffentlichen, möchte ich lediglich einen konkreten Punkt zu den Umkristallisationslösungsmitteln erwähnen:

Es erwies sich als unmöglich, ein einzelnes Lösungsmittel zu finden, das sowohl den richtigen Kristalltyp erzeugte als auch nicht zu überhöhten Restgehalten führte. Deshalb wechselten wir zu einem Lösungsmittelgemisch, das überwiegend aus einer unbedenklichen und nur zu einem kleinen Anteil aus einer kritischen Flüssigkeit bestand. Zusätzlich wurde der nach der Filtration noch feuchte Niederschlag mit Wasser gewaschen, um die beobachtete Neigung zu minimieren, während des Trocknungsprozesses kritische Lösungsmittelmoleküle in die Produktkristalle einzuschließen.

Wie wurde die Lieferkette für die API-Produktion gesichert?

Mit diesem neuen Werkzeugkasten – dem definierten Syntheseprozess und dem entwickelten Umkristallisationsverfahren – konnten wir einen Stillstand der API-Produktion verhindern:

Wir konnten rasch einige Kilogramm reinen Materials synthetisieren, bevor der vorhandene Bestand aufgebraucht war.

Parallel übertrugen wir den neuen validierten Prozess auf einen weiteren CMO, um den Weg für eine kontinuierliche Versorgung zu ebnen.

Am Ende hat der Pharmakunde nun eine wirklich sichere Lieferkette aufgebaut – mit zwei unabhängigen Lieferanten, einem robusten, validierten und bekannten Prozess sowie dem Wissen um alle kritischen Parameter, auf die es wirklich ankommt.

Ich bin sicher, dass die Lösung ohne die Unterstützung einer chemischen CRO nicht gefunden worden wäre.

Wer sonst hätte das Problem angehen sollen – der Pharmakunde? Der ursprüngliche Lieferant? Jemand anderes?

Haben Sie ähnliche Situationen erlebt oder andere Lösungsansätze gefunden?

Welche anderen positiven oder negativen Erfahrungen haben Sie mit chemischen CROs gemacht?

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Was zeigt diese Fallstudie?

Dieses Projekt zeigt, warum nominelle Reinheit, eine CAS-Nummer und ein scheinbar vollständiges Analysenzertifikat für eine anwendungssensitive Chemikalie dennoch unzureichend sein können. Festkörperform, Lösungsmittelhistorie, Temperaturprofil, Qualität der Ausgangsstoffe und Prozessbedingungen können die Funktion beeinflussen, obwohl die konventionellen Freigabeparameter innerhalb der Spezifikation liegen.

Das Projekt zeigt außerdem, warum Analytik, Synthese, Reinigung, Spezifikationsentwicklung und Planung der Lieferkette nicht als voneinander getrennte Aufgaben behandelt werden sollten. Die relevanten Qualitätsmerkmale müssen identifiziert, in messbare Akzeptanzkriterien übersetzt und durch einen reproduzierbaren Prozess kontrolliert werden.

Weiterführende Informationen finden Sie auf diesen ChiroBlock-Seiten:

• Bekannte Verbindungen nach kundenspezifischer Spezifikation und mit zuverlässiger Folgeversorgung
• Von der Anwendungsanforderung zur chemischen Spezifikation
• Folgeversorgung nach kundenspezifischer Spezifikation und qualifizierte Zweitquelle
• Chemische Prozessentwicklung und Optimierung von Syntheserouten
• Qualitätsgesicherte Herstellung kundenspezifischer Fein- und Spezialchemikalien
• Kosten und Vertragsmodelle für Auftragssyntheseprojekte

Häufig gestellte Fragen

Warum konnte Material mit 99 % Reinheit in der Anwendung dennoch versagen?

Der nominelle Gehalt beschrieb nicht alle für die Anwendung relevanten Eigenschaften. Die Untersuchung identifizierte zwei Kristallmodifikationen, ein lösungsmittelabhängiges Festkörperverhalten, Herausforderungen durch Restlösungsmittel und kritische Parameter der Ausgangsstoffe.

Welche Beobachtungen deuteten auf ein nicht identifiziertes Qualitätsmerkmal hin?

Das Material mit schlechterer Funktion war leicht gelblich und besaß einen geringfügig abweichenden Schmelzpunkt. Außerdem variierte die Funktion zwischen verschiedenen Chargen, obwohl die angegebenen Spezifikationsparameter innerhalb ihrer Grenzwerte lagen.

Was untersuchte ChiroBlock?

ChiroBlock verband die Entwicklung analytischer Methoden mit parallelen Synthese- und Reinigungsexperimenten. Untersucht wurden die Syntheseroute, die Spezifikationen der Ausgangsstoffe, Lösungsmittel, Umkristallisationsbedingungen und das zeitliche Temperaturprofil.

Wie lange dauerte es, eine praktikable Lösung zu finden?

ChiroBlock sollte das Problem innerhalb von maximal acht Wochen lösen. Nach fünf Wochen intensiver Arbeit waren eine Reinigungslösung und robuste Details des Syntheseprozesses etabliert.

Wie wurde das unmittelbare Versorgungsrisiko bewältigt?

ChiroBlock synthetisierte mehrere Kilogramm des benötigten Materials, bevor der vorhandene Bestand des Kunden aufgebraucht war.

Wie wurde die kontinuierliche Versorgung hergestellt?

Der neu definierte Prozess wurde auf einen weiteren CMO übertragen. Dadurch konnte der Kunde zwei unabhängige Bezugsquellen aufbauen, die auf einem bekannten Prozess und dem Wissen über die für die Funktion kritischen Parameter basierten.

Hat ChiroBlock den API unter cGMP hergestellt?

Eine solche Aussage wird nicht getroffen. Bei der hier beschriebenen Verbindung handelte es sich um einen Hilfsstoff für eine API-Synthese. Die Fallstudie betrifft die chemische Untersuchung, Prozessentwicklung, Bereitstellung des Hilfsstoffs und Prozessübertragung. Der regulatorische Umfang muss für jedes Projekt separat bewertet werden.

Kann ChiroBlock ein vergleichbares Spezifikations- oder Chargenproblem untersuchen?

ChiroBlock kann prüfen, ob ein analytischer Vergleich, Synthese, Reinigungsentwicklung, Spezifikationsarbeit oder die Herstellung einer Testcharge einen technisch sinnvollen Lösungsweg bietet. Die Machbarkeit hängt von der Verbindung, den verfügbaren Mustern und Daten, der Zielmenge, dem erforderlichen Zeitrahmen und dem Anwendungstest des Kunden ab.