Neue Konservierungsmittel für Ophthalmika

Erfahren Sie mehr über die neuen PQ+ Verbindungen

ChiroBlocks IP-Factory

Innovative Konservierungsmittel für Ophthalmika und Kosmetika

Vor etwa vier Jahren begannen wir mit der Suche nach neuen Konservierungsmitteln - speziell für Augentropfen und Kontaktlinsen-Spüllösungen. Der Ausgangspunkt war, wie oft in solchen Fällen, eher zufällig: Über eine "open-innovation" Plattform erreichte uns diese Aufgabenstellung eines Pharmaunternehmens.

Obwohl das Problem weit über unsere Synthese- und Chemiekompetenzen hinaus geht, waren wir doch sofort an diesem Thema interessiert: Zum einen hatten wir gerade eine Kooperation mit dem Pharmazeutischen Institut der TU Braunschweig, welches sich auch mit der Augenheilkunde befasst, begonnen, zum anderen waren gerade Aufträge zur Synthese von polykationischen Oligomeren, einer bereits bekannten Klasse von Konservierungsmitteln, abgeschlossen. Schließlich schätzten wir dieses Projekt als wissenschaftlich-technisch machbar und als markttechnisch vielversprechend ein.

Die Herausforderungen waren jedoch vielfältig: Die neuen Substanzen sollten selbstverständlich nicht die Nachteile der bekannten aufweisen, also weder toxisch noch zu wenig wirksam sein. Zudem galt es Substanzgemische zu vermeiden und Stoffe auszuwählen, die definiert und kostengünstig herstellbar sowie gut handhabbar sind.

All das sind wichtige Kriterien, nicht nur für die adressierte Anwendung selbst, sondern auch für den Prozess der Zulassung und der Produktion. So werden gegenwärtig Schwachpunkte in der Wirksamkeit gegenüber einzelnen Pathogenen durch Zusätze ausgeglichen. Ein solcher Zusatz ist Borsäure, die allerdings in Deutschland aufgrund ihres Toxizitätsprofils für nahezu alle Anwendungen seit 1984 nicht mehr zugelassen ist.

Zusammen mit der pharmazeutischen Forschungsgruppe um Professor Reichl in Braunschweig entwarfen wir einen Forschungs- und Entwicklungsplan für eine Gruppe von aussichtsreichen Verbindungen. Dieser Plan wurde seitens des Wirtschaftsministeriums der BRD für förderungswürdig befunden und über zwei Jahre im Rahmen des ZIM-Programms finanziell unterstützt.

Nach diesen zwei Jahren konnte unser Team tatsächlich die ersten Substanzen präsentieren, die den gestellten Anforderungen weitgehend genügten. Diese Stoffe waren nicht nur in Bezug auf die Wirksamkeit getestet, sondern auch hinsichtlich der Verträglichkeit im Auge.

Ausgangspunkt unserer Arbeiten war die Untersuchung zweier der gegenwärtig am weitesten verbreiteten, aber suboptimalen Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid (BAC) und Polyquarternium-1 (PQ-1). BAC ist gut wirksam gegen nahezu alle relevanten Pilze und Bakterien, aber es ist ziemlich toxisch und liegt zudem als Gemisch verschiedener verwandter Verbindungen vor. Eine sehr ernst zu nehmende Nebenwirkung sind Augenentzündungen (Keratitis), die bis zur Blindheit führen können.

BAC side effects chiroblock

Im Gegensatz dazu ist PQ-1 verhältnismäßig gut verträglich. Allerdings zeigt dieser Stoff keine ausreichende Wirksamkeit gegenüber dem weitverbreiteten Schimmelpilz Aspergillus brasiliensis. Zudem ist PQ-1 stark hygroskopisch und ebenfalls ein Gemisch aus zahlreichen Oligomeren und Polymeren ohne eine eng gefasste Spezifikation.

PQ1 low efficacy ChiroBlock

Bisher wurden durch uns im Rahmen dieses Projektes vier Verbindungsklassen identifiziert, die alle verträglicher als BAC und wirksamer als PQ-1 sind (hier am Beispiel von den Substanzen PQ 133, PQ 165, PQ 160):

Activity Test PQ new preservatives ChiroBlock

Aktivitäten hätten ohne eine entsprechende Verträglichkeit wenig Wert. Die Verträglichkeit wurde anhand zweier etablierter Methoden bestimmt (MTT und TEER). Während der MTT-Test direkt die Giftigkeit untersucht, kann mittels TEER-Untersuchungen die Permeabilität des Wirkstoffs durch die Hornhaut des Auges ermittelt werden. Letztere Größe ist ein mittelbarer Indikator für die Toxizität, da permeierende Stoffe nicht nur an sich eine größere Belastung für den Organismus darstellen, sondern auch das Eindringen von Pathogenen und anderen Giften fördern.

In der folgenden Grafik sind als Beispiel die MTT-Ergebnisse der neuen Stoffe PQ 133, PQ 160, PQ 165 denen von BAC und PQ-1 gegenüber gestellt (Messung durch Prof. Reichl und Frau D. v. Deylen):

PQ MTT Test new preservatives chiroblock

Offensichtlich sind selbst bei hohen Konzentrationen die Verbindungen weit weniger giftig als BAC. Außerdem zeigen Sie zum Teil eine deutlich geringere Permeabilität - was insgesamt Indikatoren für eine bessere Verträglichkeit sind.

PQ TEER Test new preservatives from chiroblock

Zusammenfassung:

  • die Verbindungen zeigen eine mit BAC vergleichbare Wirksamkeit
  • die Verträglichkeit entspricht im Wesentlichen der von PQ-1
  • die Mehrzahl der neuen Substanzen sind einfach und kostengünstig zu synthetisieren, sie liegen als definierte Verbindungen vor und sind gut handhabbar.

 

Obwohl Fragen der Struktur-Aktivitätsbeziehungen nicht zur Kernkompetenz von ChiroBlock gehören, unterstützen wir, wie an diesem Beispiel gezeigt, die chemisch-synthetische Seite solcher Entwicklungsprojekte. Das geschieht im Rahmen unserer IP-Factory und gestattet uns die Schaffung und Verwertung eigenen Know-hows. Falls Sie unsere potentiellen Konservierungsstoffe interessieren, kontaktieren Sie uns bitte!

 

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