Auftragssynthese & Auftragsforschung - Ein Markt und Anbieterüberblick

Was versteht man unter Auftragssynthese? Welche Anbieter gibt es und welcher ist der Richtige?

Was ist eigentlich eine "Auftragssynthese"? Was bedeutet cCRO und wie kann ich für mein Projekt den besten Anbieter finden?

Eine Contract Research Organization (CRO) ermöglicht die Auslagerung einer breiten Palette von Forschungsaktivitäten, von der maßgeschneiderten Synthese kleiner Moleküle bis hin zu klinischen Versuchen mit einem neuen Medikament.
Dies belebt die kommerzielle Forschungskultur in Richtung einer internationalen, innovationsbasierten (Arzneimittel-) Industrie [1]. CROs, mit ihren neuartigen erkenntnisbezogenen Fähigkeiten und Kapazitäten, sind dabei sowohl Manifestation des Umbruchs kommerzieller Forschungskultur als auch der Motor diese zu erreichen.

Im Gegensatz zu Contract Manufacturing Organizations (CMOs), die tausende Tonnen einer Feinchemikalie auf Multifunktionsanlagen produzieren können, haben CROs einen Labortisch bzw. eine Patientenpopulation als ihre Arbeitsgrundlage. Allerdings gibt es auch eine Schnittstelle, die Pilotanlage. Diese wird ab einem gewissen Maßstab in beiden Unternehmenstypen benötigt wird.

Bei der Betrachtung von CROs muss man zwischen den Subtypen "medizinisch" oder "chemisch" (mCRO/ cCRO) differenzieren, da sie unterschiedliche Bereiche der Wertschöpfungskette eines neuen Life-Science-Produktes adressieren.
Medizinische CROs spielen eine aktive Rolle im klinischen Teil der Arzneimittelentwicklung. Sie agieren im Wirkungskreis von Medizinern, Krankenhäusern und Patienten, aber auch bei Medizinprodukten, der Diagnostik und Medikamentenapplikation.
Der Fokus von chemischen CROs liegt hauptsächlich auf zwei Aspekten der Wertschöpfungskette. Dazu gehören die Präparation des aktiven Wirkstoffes neuer Arzneimittel im kleinen Maßstab (mg-g), sowie dessen Design und die fundamentale Entwicklung eines Herstellungs- / Syntheseprozesses.
Die Auslagerungsmöglichkeiten zu medizinischen CROs, wie Lead-Identifizierung und -Optimierung, Substanz-Screening oder klinische Studien, sind gerade innerhalb der pharmazeutischen Entwicklung bekannter und erreichen ein großes Marktvolumen. Hingegen ist der Markt für Auftragssynthese und -forschung eher klein, verglichen mit dem von mCROs.

Abgesehen von reinen cCROs und CMOs existieren auch Hybride: Unternehmen, die sowohl Auftragsforschung als auch Lohnsynthesen vom Labor- bis hin zum Industriemaßstab anbieten. Diese werden als Contract Researching And Manufacturing (CRAMs) Organisationen bezeichnet. Der Vorteil derartiger Komplettanbieter (one-stop shops) ist fraglich, da die Bestellung eines F&E-Substanzmusters nur vereinzelt in einem Lieferbedarf im Tonnenmaßstab mündet (in >90% aller Fälle werden Projekte auf der „lab sample“  Stufe abgebrochen).
Daher sind tatsächliche Synergien selten [2].

Auch wenn es auf den ersten Blick vorteilhaft wirkt, den gesamten Prozess nur mit einem Partner zu durchlaufen, können sich Probleme gerade bei sehr speziellen, anspruchsvollen Aufgabenstellungen ergeben, die bei einem hoch spezialisierten Anbieter nicht auftreten. Spezialisierte Partner haben nicht nur die notwendigen Ressourcen sondern bieten auch wirklichen wissenschaftlichen/ technologischen Input.

Unternehmen für Auftragsforschung und -synthese sind oft Teil von kooperativen Partnerschaften um auf derartige Kundenwünsche zu reagieren. Netzwerke können hier sowohl komplementäre als auch an die Bedürfnisse des Kunden angepasste Lösungen anbieten, indem sie Ressourcen, Informationen und Erfahrungen austauschen und so wie ein "virtueller" Komplettanbieter agieren [3]. Dabei sind Definition und Konstitution der effektiven Schnittstelle für eine effiziente Zusammenarbeit zwischen den Partnern der Schlüssel zum Erfolg.

Die grundsätzliche Fähigkeit eines cCROs ist die kleinmaßstabige Synthese nicht-kommerziell verfügbarer Verbindungen auf exklusiver Basis, im Allgemeinen als Auftragssynthese & Auftragsforschung bezeichnet. Hintergrund, Verwendungszweck oder Entwicklungsstufe des Produktes sind (nahezu) unbedeutend, wenn nach einer neuen Syntheseroute zum (neuen) Molekül, einer Lead-Verbindung, Verunreinigung, API, einem Metaboliten oder anderweitigen Verbindungen gesucht wird.
Der kleinere Maßstab in dem cCROs arbeiten, ist dabei eine konzeptionelle Abgrenzung zu dem von CMOs. Zusätzlich zur exklusiven (Erst-)Synthese von Verbindungen ist die Evaluierung, Optimierung und das "ReDesign" einer Syntheseroute (chemische Prozessentwicklung) Teil des Auftragsforschungs- und -synthesegeschäfts. Dies umfasst sowohl völlig neue Synthesen als auch bereits etablierte Routen, die aus verschiedenen Gründen optimiert werden sollen.

In der Vergangenheit waren die Hürden ein Unternehmen für Auftragssynthesen zu gründen niedrig. Oft beginnen die Historien solcher Unternehmen damit, dass einzelne Chemiker, häufig Promotionsstudenten und teilweise alleine, Substanzproben für Pharmafirmen synthetisiert haben ("garage companies"). Als diese Aktivitäten zunahmen, wurden Studienkollegen eingestellt und die Firmen wuchsen.

Heute ist ein derartiges Vorgehen angesichts strenger gesetzlicher Auflagen (z.B.: Arbeitsschutz), zunehmender Komplexität der Moleküle und höherer Erwartungen der Kunden an Qualität kaum möglich. Der Anspruch an Know-How, verfügbare Technologien und Infrastruktur, sowie Qualitätsmanagementsysteme und Sicherheitsbewertungen sind gestiegen. Darüber hinaus sind eine Erfolgsbilanz, Referenzen in der Branche, nahtlose und bewährte Schnittstellen zu horizontalen und vertikalen Partnern unabdingbar, um die Erwartungen und Vorraussetzungen dieser Industrie zu erfüllen.

 

➤ Ist Auftragssynthese und Auftragsforschung ausschließlich eine Dienstleistung für große pharmazeutische Unternehmen?

Auf keinen Fall. Normalerweise ist dieser Service unabhängig von individuellen Industriezweigen und zielt auch nicht auf nur eine Art von Kunden ab. Obwohl sich einige cCROs spezifisch auf Pharma-Unternehmen ausgerichtet haben, unterscheidet sich die grundlegende Natur dieser Dienstleistung bei unterschiedlichen Kundenstämmen im Wesentlichen nicht. Da cCROs bei dem Aufbau neuer Moleküle (in besserer Art und Weise) behilflich sind, ist jeder, der auf der Suche nach neuen Molekülen ist, ein potentieller Klient dieser Dienstleistungsindustrie.

Anbieter mit einem pharmazeutischen Fokus bieten oft einige zusätzliche pharma-spezifische Features an, wie beispielsweise Toxikologie- oder Stoffwechselprofile, aber das geht eigentlich über deren Kerngeschäft hinaus. Ob Sie also in einem biotechnologischen Start-Up oder einem großen, produzierenden Spezialchemie-Unternehmen arbeiten, ein Entwickler für Polymere oder ein Experte für Kosmetika sind: die Auslagerung von synthesechemischer Forschung wird bei der Verbesserung Ihres Produktes behilflich sein.

 

➤ Wie kann die Auslagerung von Forschungsaktivitäten die Produktentwicklung unterstützen/ verbessern und wie finde ich dafür den richtigen Anbieter?

Die meisten Kunden profitieren beim Auslagern ihrer chemischen Synthesen von Zeit-, Kosten- und Ressourceneinsparungen, sowie von zusätzlichem externem wissenschaftlichem und technologischem Input. Kunden ohne eigene interne Ressourcen müssen sich logischerweise auf externe Quellen und deren Know-how verlassen, um ihre Projekte zu realisieren.
Aber auch Klienten mit eigenen Chemiekapazitäten profitieren von einer unvoreingenommenen Herangehensweise und zusätzlicher Expertise einer fachkundigen und fokussierten dritten Partei.
Ein anderer, eher taktischer Grund für Kunden ist die auf Abruf verfügbare Erweiterung ihrer internen Ressourcen in Zeiten sehr hoher Kapazitätsauslastung. Die Option der "erweiterten Laborbank (extended workbench)" ohne große Investitionen in eigene Mitarbeiter und Labore, ist insbesondere für größere Unternehmen mit einer starken / gut aufgestellten Forschungsabteilung von Bedeutung.

Wie zu erwarten sind die Unternehmensstrategien diverser Auftragssynthesedienstleister sehr verschieden. Daher ist es eine Herausforderung, den richtigen Outsourcing-Partner auszuwählen, der Ihrer Philosophie entspricht und die Schlüsselkompetenzen Ihres Unternehmens ergänzt.

Faktoren, die möglicherweise Ihre Wahl beeinflussen können:

  • die Größe des cCRO,
  • die Kernkompetenz des cCRO,
  • weiche Faktoren: Regionalität/ Lage, Kommunikation (Sprache), Kooperationen, Besitzverhältnisse, Vertrauen (Geheimhaltung und IP-Schutz),
  • Erfolgsbilanz (Track Record),
  • Bedeutung von Zertifikaten (ISO 9001, cGMP),
  • finanzielle Stabilität.

 

Im Allgemeinen sollte, bei der Auswahl eines Ihren Bedürfnissen entsprechenden cCRO, ein Partner gewählt werden, der Experte auf dem Gebiet ist, wo Unterstützung erforderlich ist, aber wiederum in seiner Spannweite nicht zu begrenzt ist, um nicht in kritischen Phasen auszusteigen.

Ein Beispiel: Sie sind auf der Suche nach einem Experten, der Sie bei der neuen Synthese eines Radiotracers unterstützt, welcher später GMP-gerecht bei Ihnen produziert werden soll. Wählen Sie einen Anbieter aus, der sich ausschließlich mit gesetzlich, regulierten Prozessen beschäftigt, ist dies ein (kostenintensiver) Schritt zu weit, da für eine erste Entwicklung keine Synthese unter GMP-Bedingungen gefordert ist.
Ähnlich wäre eine unvorteilhaft wäre eine verfrühte Partnerschaft mit einem radiopharmazeutischen Unternehmen, das Sie bei der Radiomarkierung unterstützen kann und Fachkunde über verschiedene Radiopharmaka hat.
In erster Instanz wird ein Experte benötigt, der eine effiziente, nahezu abfallfreie Syntheseroute zum unmarkierten Analogon, aber unter Berücksichtigung der späteren Produktionsbedingungen, entwickelt.
Folglich sollten Sie einen Outsourcing-Partner auswählen, der ein Experte für allgemeine Synthese ist, mit bewährten Schnittstellen zu GMP-Partnern / Radiallaboren und einem Verständnis für die Anforderungen und Regularien. Nachdem dies abgeschlossen ist, kann es hilfreich sein, die optimierte Sequenz zu einem weiteren CRO (einem Radiolabor) zu transferieren - oder, da es Ihre Kernkompetenz ist, Radiomarkierung und GMP-Synthese selbst durchzuführen.

 

➤ Kosten & Vertragsoptionen von Auftragssynthesen

Eine weitere wichtige, zu prüfende Voraussetzung ist das angebotene Vertragsmodell. Dabei bieten die meisten Unternehmen Vertragsmodelle an, die allein auf den eingesetzten Ressourcen basieren. Diese "FTE" ("Full Time Employee") Optionen garantieren kein Resultat (z. B. die Lieferung der Zielverbindung oder der Machbarkeitsnachweis einer neuen Syntheseroute).
Kunden bezahlen auf Basis der verbrauchten Arbeitszeit, sogar wenn die Verbindung nicht geliefert werden kann. Da dieses Vertragsmodell entweder für großvolumige Projekte recht vorhersehbarer Chemie oder grundlagenorientierter Forschung sinnvoll ist, wird es oft von größeren pharmazeutischen Unternehmen gewählt, die zusätzliche chemische Ressourcen für einen längeren Zeitraum (1-2 Jahre) als eine Art verlängerte Laborbank "mieten".

Für alle anderen Anforderungen sind alternative Vertragsmodelle besser geeignet. Einige cCROs bieten die sogenannte "FFR/FFS" (Fee for Results/ Fee for Service) Vertragsoption an, was zusammengefasst bedeutet, dass alle Risiken eines Misserfolgs vom Lieferanten getragen werden. Der Kunde bezahlt ausschließlich, wenn der Anbieter die bestellte Verbindung liefern kann. Es gibt noch einige andere Gestaltungsmöglichkeiten, alle mit Vor- und Nachteilen. Wenn Sie gern mehr über diese Optionen und deren Einfluss auf die Kosten einer Kundensynthese erfahren möchten - klicken Sie bitte hier:

Kosten- & Vertragsoptionen von Kundensynthesen

 

 

➤ Die Auswahl des richtigen Partners für Auftragssynthesen

Um den richtigen Partner für Ihre Auftragssynthese zu finden, sind einige Fragen zu stellen:

  1. Auf welcher Stufe der Produktentwicklung befinde ich mich?
  2. Bin ich an einer neuen Substanz(probe) oder an der (neuen) Syntheseroute interessiert?
  3. Was sind meine eigenen Kernkompetenzen?
  4. Habe ich (alle) Ressourcen um entsprechende Aktivitäten allein zu bearbeiten?
  5. Habe ich eigenes chemisches Fachwissen?
  6. Ist der bekannte Syntheseweg zu meinem Molekül bereits der beste Ansatz?
  7. Ist  die Syntheseroute bereits skalierbar/ für einen größeren Maßstab optimiert?
  8. Welche Art von Vertragsoption passt am Besten zu meinen Bedürfnissen?
  9. Bin ich bereit alle Risiken der chemischen Entwicklung allein zu tragen?
  10. Wie groß ist der Maßstab der Synthese? (Milligramm oder Tonnen?)
  11. Wurden bereits spezielle Technologien - wie flow chemistry oder Enzyme - berücksichtigt/ sollen diese in meinem zukünftigen Produktionsprozess berücksichtigt werden?
  12. Benötige ich eine nach den Vorschriften der cGMP hergestellte Verbindung (z. B. eine API Synthese) oder ist zunächst Forschungsqualität ausreichend?
  13. Falls die Verbindung sich als "Hit" herausstellt und in größerer Menge synthetisiert werden muss, kann mir der Anbieter dann noch weiter behilflich sein?
  14. Was erwarte ich von einem cCRO hinsichtlich Know-how-Transfer, Substanzlieferung, Verlässlichkeit, Unabhängigkeit, Leistungsbilanz und wissenschaftlichem sowie technologischem Input?

ChiroBlock, als einer der führenden europäischen Anbieter für Auftragssynthese, ist der richtige Partner, wenn Sie nach Folgendem suchen:

  • erste Proben eines komplexen Forschungsreagenzes (mg-g)
  • kommerziell nicht verfügbare Referenzverbindungen und Analysenstandards
  • maßgeschneiderte Katalysatoren oder Synthesebausteine
  • Entwicklung einer Syntheseroute (route scouting)
  • Recherche nach alternativen Syntheserouten (z. B. Vermeiden gewisser Technologien, gefährlichen Edukten, geschützter IP, etc.))
  • eine effizientere Syntheseroute (z. B. höhere Ausbeuten, geringere Kosten)
  • Maßstabsvergrößerung des Synthesewegs für größere Mengen und eine reproduzierbare Qualität (validierte Laborprotokolle)
  • regelmäßige Lieferung exklusiver Feinchemikalien bis zu mehreren kg - synthetisiert nach den strikten Verordnungen des QM DIN ISO 9001 oder IPEC 2006 PQG GMP

 

Sollten Sie Hilfe beim Finden des richtigen Anbieters benötigen oder Fragen haben, kontaktieren Sie uns bitte und senden uns Ihre Anfrage. ChiroBlock verfügt über eine ausgezeichnete vertikale und horizontale Vernetzung zu anderen Spezialisten & Anbietern (z. B. Produzenten, Enzymspezialisten, Computergestützter Chemie, API Synthese, etc.). Innerhalb dieses starken Exzellenzclusters finden wir für Sie den richtigen Partner, wann auch immer derartige externe Expertise benötigt wird und wann auch immer die Anforderungen ChiroBlocks eigene Kapazitäten übersteigen.

 

Quellen: [1] Sariola, S.; Ravindran, D.; Kumar, A.; Jeffery, R. Big-pharmaceuticalisation: Clinical trials and Contract Research Organisations in India, Social Science & Medicine 131 (2015) 239-246.[2] Pollack, P., Fine Chemicals: The Industry and the Business, Wiley InterScience (2007)[3] Runge, W., Technology Entrepreneurship : A Treatise on Entrepreneurs and Entrepreneurship for and in Technology Ventures, KIT Scientific Publishing, Karlsruhe, Bd 2 (2013)

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